PNAS 锌离子可能是阿尔兹海默症的新福音

  神经退行性病变,比如阿尔兹海默症,被认为起源于蛋白的错误折叠和淀粉样蛋白的聚集。这聚集的蛋白颗粒,有的可以形成纤维状的蛋白,无法溶解在细胞中而沉降下来,会对神经元细胞产生毒性。

神经退行性病变,比如阿尔兹海默症,被认为起源于蛋白的错误折叠和淀粉样蛋白的聚集

  比如β淀粉样蛋白的纤维化聚集就与与阿尔兹海默症(俗称老年痴呆症)的形成有着密切关联。

  而金属离子(如锌离子)很早就被发现与阿尔兹海默症有很大关联。其中,β淀粉样蛋白在锌离子在不同的浓度,其细胞毒性也会不同。然而,锌离子是如何影响β淀粉样蛋白的聚集和细胞毒性,还依然存在很大争议。

  很多不同的研究给出了矛盾的结果。瑞典的研究者们发现,锌离子,可能作为一种伴侣分子,能够有效降低β淀粉样蛋白的聚集。

  锌离子可以通过结合在β淀粉样蛋白纤维N端,形成短时性的稳定复合体,这种复合体可以明显有效阻碍这种蛋白的纤维化聚集。相关工作发表在《美国科学院院刊》。

  研究者们定量研究了锌离子对β淀粉样蛋白聚集的影响。他们发现,在环境中没有锌离子的时候,β淀粉样蛋白A β40的聚集方式是依赖于单体的二次成核方式,加上纤维状淀粉蛋白末端伸长的方式。

  当细胞环境中存在生理浓度锌离子的时候,β淀粉样蛋白的纤维状末端生长减缓,进而导致了整个β淀粉样蛋白A β40的聚集速率的下降。

  通过核磁共振弛豫分散方法和荧光动力学方法,他们发现锌离子可以短暂结合在纤维状的β淀粉样蛋白颗粒N端,导致了一种新的形态的A β淀粉样蛋白。

通过核磁共振弛豫分散方法和荧光动力学方法,他们发现锌离子可以短暂结合在纤维状的β淀粉样蛋白颗粒N端

  这种在N端折叠状态的beta淀粉样蛋白只是短暂存在,会影响新的单体蛋白加在蛋白纤维状N端,这样一种蛋白-锌的复合体非常有效地阻碍了A β淀粉样蛋白的聚集。

  在β淀粉样蛋白纤维状聚集的过程中,存在两个比较明显的步骤。首先是单体的β淀粉蛋白结合在纤维状的淀粉样蛋白的一端,形成一种中间态。

  然后是再折叠形成更加紧密结合的状态,从而完成了β淀粉样蛋白的伸长。作者们认为,锌离子能够明显降低纤维化的速率,很有可能是影响了这其中的一个或者两个步骤。

  然而,能否在更复杂的环境中证明锌离子可以阻碍β淀粉样蛋白伸长,还需要进一步的研究。

什么是阿尔兹海默症 老年痴呆症 预防老年痴呆

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